Реферат: Климакс

4.2. Изменение липидов плазмы крови

Подавляющее большинство исследователей установили повышение содержания холестерола (ХС) в плазме крови людей и животных с возрастом (Богацкая Л.Н., Новикова С.Н., 1979; Лопухин Ю.М. и др., 1983; Климов А.Н., Никульчева Н. П., 1995; Carlson L., Fröerg S., Nye E., 1968; Lindren F.T., Adamson G.L., Jenson L.S., 1975; Klarfajr J., Mizrahy O., Assa S., 1978; и др.). Но это повышение ХС с возрастом не имеет строгой линейной зависимости, при рождении уровень ХС минимален, максимальное повышение его уровня происходит в первый год жизни, после чего его повышение резко замедляется и в возрастном интервале 35 – 45 вновь ускоряется, затем после 60 – 69 уровень его повышения вновь замедляется и даже появляется тенденция к его снижению (Фролькис В.В., 1982; Лопухин Ю.М. и др., 1983). Так при рождение содержания ХС в крови очень низкое и составляет 1,9 – 2,1 ммоль/л (Glueck C.J. et al., 1976), но уже через одну неделю возрастает в два р⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪ в среднем …. Затем ситуация изменяется, так после 60-ти лет средний уровень ХС в крови у женщин составляет 6,6 – 6,7 ммоль/л, у мужчин – 6,3 – 6,4 ммоль/л (Фролькис В.В., 1982). Причём разница между уровень ХС пожилых и старых женщин статистически достоверна  (Чебатарёв Д.Н., 1976). Это можно объяснить двумя причинами, во-первых , резким изменением состояния липидного обмена у женщин на фоне КП, связанное с уменьшение защитной роли эстрогенов, и, во-вторых, это может быть связано с более раним вымиранием мужчин с нарушениями липидного обмена и гиперхолестеролемией (Фролькис В.В., 1982). Следует отметить, что повышение ХС в плазме крови идёт в основном за счёт этерифицированного холестерола (ЭХС), где он оставляет до 75% от общего холестерола (ОХС). Так у новорождённой мыши содержание ОХС составляет 1,4 мг/г тела, а отношение неэтерифицированного холестерола (НЭХС) к этерифицированному - 4,0, у взрослой же при содержании ОХС – 6 мг/г отношение НЭХС/ХС уменьшается 2,7 (Климов А.Н., Мограчева Е.Я., 1982*?; Климов А.Н., Никульчева Н.П., 1995).

При старении содержание ХС повышается, не только в крови, но и во многих органах и тканях, но при этом какой-либо зависимости между уровнем ХС в крови И уровнем ХС в тканях не обнаруживается (Фролькис В.В., 1982; Климов А.Н., Алкенис Е.Г., Лозовский В.Г., 1984). Более того доказано, что содержание ХС в крови не отражает его истинного содержания в организме, несмотря на то, что весь ХС организма подвижен  и обладает способностью (но в различных тканях с различной скоростью) обмениваться с ХС плазмы (Лопухин Ю.М. и др., 1983; Sabin J.R., 1977; Myant N.B., 1981).

ОЛ? Изменения общих липидов (ОЛ) плазмы крови подчинятся закономерностям подобным при изменении ХС (Фролькис В.В., 1982).

Уровень триглицеролов (ТГ) у новорожденных тоже очень низок – 0,22 – 0,44 ммол/л (Wile, Phillips, 1971 по Фролькису В.В., 1982). Затем он постепенно повышается и достигает к 20 –30 годам – 0,77 – 1,32 ммоль/л, а к 50 – 59 составляет – 1,10 – 1,54 ммоль/л, при этом тоже отмечаются половые различия, и в сыворотке мужчин концентрация ТГ на 0,22 – 0,55 ммоль/л выше, чем у женщин (Carlson L. et al., 1968). После 60-ти лет эти различия начинаю исчезать, как за счёт снижения уровня ТГ у мужчин, так и его повышения у женщин. Рихтер В., Богацкая Л.Н. (1978) объясняют столь разнонаправленные изменения одновременным, но разной степени снижением скорости синтеза ТГ и снижением активности липолитических ферментов, в частности липопротеидлипазы.

Дильман В.М. (1968, 1986) отмечает повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в плазме крови, связанное со снижением в старости в большинстве тканей интенсивности их окисления (Фролькис В.В., 1982, 1988). В то же время при ожирении, а с возрастом количество жировой ткани несомненно увеличивается, на фоне относительного снижения (по отношению к массе жировой ткани) уровня НЭЖК, вследствие уменьшения чувствительности жировой ткани к липолитическим стимулам, наблюдается увеличение содержания НЭЖК в сыворотке, вследствие повышения массы жировой ткани (Goth E., 1971).

ФЛ?

При старении возникают закономерные изменения в составе липопротеидов (ЛП), в виде повышения содержания атерогенных ЛП – липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), и снижения содержания антиатерогенных ЛП – липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Климов А.Н., 1981; Климов А.Н., Никульчева Н.П., 1995; Lingren F.T., Adamson G.L., Jenson L.C., 1975; и др.) Для иллюстрации приводиться таблица, показывающая  закономерности изменения ЛП и половые различия в содержании ЛП, в виде более низкого содержания у женщин атерогенных ЛП – ЛПОНП и ЛПНП, и более высокого антиатерогенных – ЛПВП.

Содержание ЛП в плазме крови в различные возрастных группах (мг/л)

(По Lingren F.T., Adamson G.L., Jenson L.C., 1975, с изменениями)

Возраст

(лет)ЛПОНПЛПНПЛПВПМужчиныЖенщиныМужчиныЖенщиныМужчиныЖенщины27 – 36

890 ± 400470 ± 3103520 ± 9203090 ± 6402350 ± 5503420 ± 42047 – 56

1360 ± 1040870 ± 8304530 ± 8603730 ± 10502830 ± 7604020 ± 102067 – 76

1450 ± 10201230 ± 6805220 ± 12006260 ± 15202750 ± 8003780 ± 970

4.3. Изменение липидов мембран при старении

Нарушение состава и структуры липидного бислоя биологических мембран играет значительную роль в механизмах старения. Это связано с теми витальными функциями, которые выполняют биологические мембраны, и в первую очередь плазматические мембраны. Плазматическая мембрана совмещает в себе множество универсальных функций – защитную, транспортную, диэлектрическую, а также некоторые специфические функции характерные для некоторых видов клеток – участвует в процессах фагоцитоза в макрофагах, в процессах передачи импульса в области синаптических контактов и многое другое. Кроме этого плазматическая мембрана представляет собой универсальную регуляторную структуру, способную к кооперативным переходам индуцированных как в белках, так и в липидах, при различных функциональных состояниях (Бурлакова Е.Б., 1981; Конев С.В., Нисебаум Г.Д., Волотовский И.Д., 1982; Конев С.В., 1987; Коломийцева С.В., 1989). Поэтому любое грубое повреждение структуры мембраны приводит к гибели клеток, нет мембраны – нет клетки. При нарушениях мембран совместимых с функционированием, клетка переходит на качественно иной уровень регуляции.

Плазматическая мембрана является той клеточной структурой, изменение которой в процессе старения могут быть критическими для способности клеток к делению. Так ухудшение реагирования старых клеток на действие митогенных факторов  - одна из причин их изменённой пролиферативной активности. Известно, что фибробласты новорожденных более чувствительны к эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста, чем фибробласты взрослых (Виленчик М.М., 1987).

Макроскопически плазматические мембраны с возрастом практически не изменяются (Артюхин Н.Н., 1979), что связано с тем, что макроскопические изменения приводят к гибели клеток. Но выявляется множество структурных и функциональных изменений  плазматических мембран в процессе возрастного развития. Так с возрастом изменяется величина мембранного потенциала (МП), но изменяется неоднородно: МП клеток печени, мышечных волокон и нейронов головного мозга практически не изменяется; клеток щитовидной железы падает, а гладкомышечных клеток сосудов – повышается (Танин С.А., 1976; Фролькис В.В., 1982, 1988). Также неоднородно изменяется электровозбудимость отдельных клеток: возбудимость скелетно-мышечных волокон снижается, а вставочных мотонейронов спинного мозга растёт (Танин С.А., 1976; Фролькис В.В., 1988).

Фролькис В.В. (1982, 1988) обнаружил, что при старении клетка переходит в состояние  «гиперполяризации», суть которой состоит в ограждении клетки от черезмерных стимулирующих влияний внешней среды. Гиперполяризация возникает в нормально функционирующих клетках при активации генома, биосинтеза белка, и вызывается различными факторами – гормонами, медиаторами и другими. Но у старых животных гиперполяризацию вызывают допороговые дозы этих веществ, в то время как реакционная способность снижена (Фролькис В.В., 1982, 1988).

При старении нарушаются и другие важнейшие мембранные процессы, например, такие как мембранное пищеварение (Валенкович Л.Н., Морозов К.А., Угалев А.М., 1978). Изменяются рецепторные свойства клеток, в том числе и нейронов головного мозга (Виленчик М.М., 1987, и др.), связанное не только с изменением количества и качества рецепторов, но и с изменением физико-химических свойств их липидного окружения, что в основе нарушения механизмов адаптации ( ).

Для осуществления всех тех функций, которые присущи клеточным мембранам необходима не только их структурная сохранность, нормальная физиологическая активность мембранных белков, но крайне важен определённый состав ФЛ липидного бислоя мембраны, определённое соотношение ХС/ФЛ, что в свою очередь отвечает за физико-химические свойства липидного бислоя, такие как консистенция, температура и кооперативность фазовых переходов, микровязкость. Так физико-химические свойства липидного бислоя биологических мембран определяют такие её функции, как пассивный транспорт жирорастворимых веществ, проницаемость для воды и электролитов, а также они влияют на активность многих мембрано-связанных ферментов, например Na+-K+-АТФазу, рецепторов, а также как показано в последнее время даже на активность водо-растворимых цитоплазматических ферментов, например щелочную фосфотазу  (Лопухин Ю.М. и др., 1983; Конев С.В., 1987; Климов А.Н., Никульчева Н.П., 1995; McElhaney R.N., 1976, 1984; Eze M.O., 1991).

Как известно ФЛ мембран функционирующих клеток могут находиться в двух фазовых состояниях – жидкокристаллическом и твердокристаллическом, характеризующиеся различными физическими свойствами: проницаемостью, подвижностью ацильных цепей, подвижностью ФЛ в пределах липидного бислоя, упорядоченностью, площадью занимаемой одной молекулой, толщиной липидного бислоя, микровязкостью и др. Переход ФЛ мембрана из одного в ф⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪сят от ФЛ состава, длины жирокислотных остатков в ФЛ, степени их ненасыщенности, гетерогенности, наличия примесей. Температура фазового перехода  повышается с увеличением длины и насыщенности ацильных остатков ФЛ. Гомогенизированные ФЛ липосомы, то есть состоящие из молекул ФЛ одного вида обладают выраженной кооперативностью фазового перехода – фазовый переход их совершается в небольшом температурном промежутке, практически точечном. Пи увеличении гетерогенности ФЛ  и  особенно при включении примесей в ФЛ бислой, например, таких как холестерол, фазовый переход теряет своя кооперативность и растягивается в температурном промежутке, а при высоких концентрациях некоторых примесей, таких как ХС в концентрации свыше 33 моль%, фазовый переход вообще прекращается (Eze M.O., 1991). Это имеет огромное значение для осуществления адаптационных механизмов ну уровне плазматических мембран.

    Кроме этого ФЛ бислой плазматических мембран сам непосредственно участвует в реализации внешних воздействий на клетку. Исследования Barridge M.J., Irvince R.F. (1984)  и  Nishizuka I. (1986) показали механизм участия некоторых ФЛ липидного бислоя плазматических мембран, например – фосфатидилинозитола, в реализации внешних воздействий на клетку, осуществляемый сложным каскадным путём при участии соответствующих киназ, с использованием АТФ для образования биологических мессенджеров инозит-1,4,5,-трифосфата и 1,2-диглицерида. Механизм этот запускается различными факторами – гормонами, нейромедиаторами, факторами роста и т.д.

Таким образом, в основе функциональных нарушений клеток при старении помимо других механизмов лежат изменения свойств плазматических мембран, которые определяются, в свою очередь, нарушениями структуры и состава белков и липидов составляющие эти мембраны. Мембраны клеток, их липидный бислой представляет собой важнейшую гомеостатическую постоянную, для которой существуют определённые, но в настоящее время мало изученные, механизмы регулирования и адаптации к меняющимся условиям. Время как универсальный повреждающий фактор приводит к закономерным изменениям липидного состава мембран. Целью данного исследования является изучение этих механизмов, на основании изменения состава мембранных липидов при нарушении общих механизмов адаптации, проявлением чего является климактерический невроз.

Доказано, что с возрастом происходит снижения содержания полиненасыщенных жирных кислот в ФЛ плазматических мембран, приводящее уплотнению ФЛ бислоя, снижению его микровязкости, повышению температуры фазового перехода гель - жидкий кристалл (Владимиров Ю.М. и др., 1983; Рахимджанов А.Р., Шамсиев Э.С., 1989; Титов В.Н., 1998; Grirna L.G., Banber A.A., 1972; Vordek M.L., 1982). Так, например, в мембранах митохондрий старых (33 месяца) крыс по сравнению с молодыми (4 месяца) значительно повышается содержание сфингомиелина и холестерола, при этом повышается доля пальмитиновой кислоты среди ацильных остатков ФЛ, и, несмотря на то, что среди ацильных остатков кардиолипина растёт доля длинноцепочных полиненасыщенных жирных кислот, с возрастом общий индекс ненасыщенности снижается (Виленчик М.М., 1987). Снижается и общее содержание ФЛ (Vordek M.L., 1982).

1)      A Modern Approach to the Perimenopausal Years./  Ed. R. Greenblatt, R. Heithecker. – Berlin – New York: Walter de Gruyter. – 1986. – 256 p.

2)      Barridge M.J., Irvince R.F. Inositol trisphosphatr, a novel second messenger in cellular signal transduction.// Nature. – 1984. – Vol. 312. – P. 315 – 321.

3)      Carlson L., Fröerg S., Nye E. Effect of age on blood and tissue lipid levels in the male rat.// Gerontologia. – 1969 .- Vol. 14. – P. 65 – 68.

4)      Casper R.F., Yen S.S.C. Neuroendocrinology of menopausal flushes, a hypothesis of flush mechanisms.// J. Clin. Endocr. – 1985. – Vol. 23. – N 3. – P. 293 – 312.

5)      Cauley J.A. et al. Reliability and interretations among serum sex hormones in postmenopausal  women.// American journal of epidemiology. – 1991. – Vol. 133. – p. 50 – 57.

6)      Chakravarti S., Collins W.P., Forecast J.D., Neuton J.R., Oram P.H., Sudd J.U.W. Hormonal profiles after the menopause.// British medical journal. – 1976. – N 2. – p. 784 – 787.

7)      Dennerstein L. et al. Hormone therapy and affect.// Maturitas. – 1979. – N 1. – P. 247 – 259.

8)      Dilman V.M. The low of deviation of homeostasis and diseases of aging. – Boston. – 1981.

9)      Eze M.O. Phase Transitions in Phospholipid Bilaers: Lateral Phase Separations Play Vital Roles in Biomembranes.// Biochemical Education. – Vol. 19. – N 4. – P. 204 – 208.

10)    Glueck C.J., Gartside P., Fallat R.W., Sielsk J., Steiner P.M. Longevity syndromes: familial hypobeta and familial hyperalpha lipoproteinemia.// J. Lab. Clin. Med. – 1976. – Vol. 88. – P. 941 – 957.

11)    Goth E. Hormonal regulation of lipolysis.// Polypeptide Hormones./ Ed. by E.Goth and J.Fövengi. – Budapest. Akademiai Kiadó. – 1971. – P. 165 – 176/

12)    Grirna L.G., Banber A.A. Age-related changes in membrane lipid content and enzyme activities.// Biochim. et biophys. acta. – 1972. – Vol. 288. – N 4. – P. 347 – 353.

13)    Klarfajn J., Mizrahy O., Assa S. A study on serum lipids of the Elderly.// J. Gerontol. – 1978. – Vol. 33. – P. 48 – 51.

14)    Klinga K., Holst Th., Runnebaum R. Influence of severe obesity on peripheral hormone concentrations in pre- and postmenopausal women.// Europ. J. Obstet. Gynecol. – 1983. – Vol. 15. – N 2. – p. 103 – 112.

15)    Kwekkebomm D.J. et al. Serum gonadotropins and alpha-subunit decline in aging normal postmenopausal women.// Journal of clinical endocrinology and metabolism. – 1990. – Vol. 70. – p. 944 – 950.

16)    Lauritzen C. The hypothalamic anterior pituitary system in the climacteric age period.// Estrogens in the Postmenopause./ Ed. P. Van Keep, C. Lauritzen. – Basel. –1975. – Vol. 3. – p. 20 –31.

17)    Lindren F.T., Adamson G.L., Jerson L.C. Lipid and lipoprotein measurements in normal adult American population.// Lipid. – 1975. – Vol. 10. – P. 751 – 756.

18)    Matthews K.A. et al. Influences of natural menopause on psychological characteristics and symptoms of middle-aged hearty women.// Journal of consulting and clinical psychology. – 1990. – Vol. 58. – P. 345 – 351.

19)    McElhaney R.N. The Relationship between Membrane Lipid Fluidity and Phase State and the Ability of Bacteria and Mycoplasmas to Grow and Survive at Various  Temperatures.// Membrane Fluidity./ Ed. by M. Kates and L.A. Manson. – New York. Plenum Press. – 1984. – P. 249 – 278.

20)    McElharey R.N. The Biological Significance of Alterations in the Fatty Acid Composition of Microbial Membrane Lipids in Response to changes in Environmental Temperature.// Extreme Environments: Mechanisms of Microbial Adaptation./ Ed. by M.R. Heinrich. – New York. Academic Press. – 1976. – P. 255 – 281.

21)    McKinlay S.M., Brambilla D.J., Posner J.G. The role normal menopause transition.// American journal of human biology. – 1992. – N 4. – P. 37 – 46.

22)    McKinlay S.M., Jefferys M. The menopausal syndrome.// British journal of preventive and social medicine. – 1974. – Vol. 28. – P. 108 – 115.

23)    Meldrum D.R., Shamorki J.M., Frumar A.M., Erlik Y. Gonadotropins, estrogens and adrenal steroids during the menopausal hot flush.// J. clin. Endocr. – 1980. – Vol. 50. – N 4. – P. 685 – 689.

24)    Montgomery J.C. et al. Effect of oestrogen and testosteron implants on psychological disorders in climacteric. – Lancet. – 1987.

25)    Myant N.B. The Biology of Cholesterol and Related Steroids. – London. William Heinemann Medical Books. – 1981.

26)    Neugarten B., Kraines R. Menopausal symptoms in women of various  ages.// Psychosom. Med. – 1965. – Vol. 27. – p. 270.

27)    Nishizuka I. Studies and perspectives of proteinkinase C.// Science. – 1986. – Vol. 233. – P. 305 – 312.

28)    Reidi R.L., Hoff J.D., Yen S.S.C., Li C.H. Effects of exogenous β-endorphin on pituitary hormon secretion and its disappearance rate in normal human subjects.// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1981. – Vol. 52. – P. 1179 – 1182.

29)    Sabin J.R. Cholesterol. – New York and Basel. Marcel Decker. – 1977.

30)    Selye H. Stress and Aging.// J. Amer. Geriatr. Soc. – 1970. – Vol. 18. – P. 669 – 680.

31)    Sherwin B.B., Gelfand M.M., Brender W. Androgen enhances sexual motivation in females: a prospective, cross-over study of sex steroid administration in the surgical menopause,// Psychosomatic medicine. – 1985. – Vol. 47. – P. 339 – 351.

32)    Siiteni G. Postmenopausal estrogen production.// Front. Hormone Res. – Karger, Basel. – 1975. – Vol. 3. – p. 40 – 44.

33)    Sitteni P.K., Mac Donald P.C. Role of extraglandular estrogen in human endocrinology.// Handbook of Physiology./ Ed. R.O. Greep, E.B. Astwood. – Part 1. – Baltimore.: Williams and Wilkins. – 1973. – p. 615 – 629.

34)    Snowden E.U., Khan-Dawood F.S., Dawood M.Y. The effect of naloxone on endogenous gonadotropins and prolactin during the menstrual cycle.// Endocrinology. – 1984. – Vol. 59. N 2. – P. 298 – 302.

35)    Teppen R., Neri A., Kaufman N. et al. Menopausal hot flushes and plasma β-endorphins.// Obstet. Gynecol. – 1987. – Vol. 70. – N 2. – P. 150 – 152.

36)    Thompson B., Hart S.A., Durno D. Menopausal age and symptomology in general practice.// J. of biosocial Science. – 1973. – N 5. – P. 71 – 82.

37)    Torda T., Jamaguchi I., Hirata F. et al. Quinacrine blocked desentization of adrenoreceptors after immobilization stress or repeated injection of isoproterenol in rats.// J. Pharmacol. exp. Ther. – 1981. – Vol. 216. – N 2. – P. 334 – 338.

38)    Utian W. Overview or menopause.// Amer. J. Obstet. Gynecol. – 1987. – Vol. 156. – N 5. – P. 1280 – 1283.

39)    Utian W.H. Current status of menopause and postmenopausal estrogen therapy.// Obstet. Gynecol. Surv. – 1977. – Vol. 32. – N 4. – p. 193 – 204.

40)    Utian W.H. The true clinical features of postmenopause and oophorectomy and their response of oestrogen therapy.// South African medical journal. – 1972. – Vol. 46. P. 732 – 737.

41)     Vordeck M.L., Martin A.P., Long J.W. et al. Aging-dependent modification of Lipid composition and Lipid structural order parameter of hepatic mitochondrial.// Arch. Biochem. and Biophys. – 1982. – Vol. 217. – N 1. – P. 351 – 361.

42)    Wide L. et al. Radioimmunosorbent assay of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone  in serum and urine from men and women.// Acta endocrinologica. – 1973. – Vol. 174. – p. 3 – 58.

43)    Артюхина М.М. Структурно-функциональная организация нейронов и межнейрональных связей. – М. – 1979.

44)    Балан В.Е. Функциональное состояние тиреотропно-тиреоидной системы при физиологическом и патологическом климактерии.// Акушерство и гинекология. – 1984. - № 2. – с. 20 –22.

45)    Баранов В.Г., 1961*?

46)    Баранов В.Г., 1983?

47)    Биология старения./ Под. ред. В.В. Фролькиса. – Л.: Медицина. – 1982. – 616 с.

48)    Богацкая Л.Н., Новикова С.Н. Липиды крови у больных пожилого и старческого возраста при атеросклеротическом кардиосклерозе различной степени выраженности.// Атеросклероз и возраст. – Киев. – 1979. – с. 27 – 28.

49)    Бурлакова Е.Б. Роль липидов мембран в процессе передачи информации.// Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М.: Наука. – 1981. – с. 23 – 26.

50)    Бутарева Л.Б., Ильина Э.М., Балан В.Е. Патогенетические механизмы возникновения «приливов» у больных с климактерическими расстройствами симпатико-адреналового характера.// Акушерство и гинекология. – 1989. -  № 10. – с. 30 – 33.

51)    Валенкович Л.Н., Морозов К.А., Угалев А.М. Взаимоотношение полостного и мембранного пищеварения.// Физиология человека. – 1978. – т. 4. – с. 77 – 85.

52)    Виленьчик М.М. Биологические проблемы старения и долголетия. - М.: Знание.- 1987. – 224 с.

53)    Вихляева Е.М. Климактерический синдром и его лечение. – М.: Медицина. – 1966. – 138 с.

54)    Вихляева Е.М. Климактерический синдром.// В кн. Руководство по эндокринной гинекологии./ Под ред. Е.М. Вихляевой. – М.: «Медицинское информационное агентство». – 1998, с. 603 – 650.

55)    Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии.// Акушерство и гинекология. – 1997, № 5, с. 51 –56.

56)    Войтенко В.П. Надёжность биосистем и балансовая теория ста⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪

57)    ⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪

58)    ⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪рымская М.Л., Соловьёва А.Д. Клинико-физиологическая характеристика и гормонотерапия больных с типичной формой климактерического синдрома.// Акушерство и гинекология. – 1994. - № 6. – с. 49 – 52.

59)    Дильман В.М. Большие биологические часы. Введение в интегральную медицину. – М.: Знание. – 1986. – 256 с.

60)    Дильман В.М. Старение, климакс и рак. – Л.: Медицина. – 1968. – 378 с.

61)    Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. – Л.: Медицина. – 1983. – 408 с

62)    Замановский Ю.Ф. Возрастные нейрофизиологические особенности и климактерические расстройства у женщин. – М.: Медицина. – 1975. –191 с.

63)    Климактерический синдром./ Под. ред. В.П. Сметник, Н.М. Ткаченко, Г.А. Глезер, Н.П. Москаленко. – М.: Медицина. – 1988. – 288 с.

64)    Климов А.Н. Липопротеиды плазмы крови, их функция и метаболизм.// В кн.: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. - М.: Медицина. – 1981. – с. 45 – 47.

65)    Климов А.Н., Никульчева Н.П. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. – Спб. Питер Пресс. – 1995. – 303с.

66)    Колесникова Т.Н. Патофизиология системных изменений при преждевременном климаксе.// Акушерство и гинекология. – 1990. - № 12. – с. 7 – 11.

67)    Коломийцева И.К. Радиационная биохимия мембранных липидов. М.: Наука. 1989. – 181с.

68)    Кольтовер В.К. Детерминированная надёжность ферментов и стохастическая природа старения.// Надёжность биологических систем./ Д.М. Гродзинский, Ю.А. Кутлахмедов, И.Н. Гудков. – Киев. Наука думка. – 1985. – с. 148 – 161.

69)    Комфорт А. Биология старения . Пер. с англ. – М.: Мир. – 1967.

70)    Конев С.В. Структурная лабильность биологических мембран и регуляторные процессы. – Минск.: «Наука и техника». – 1987. – 240с.

71)    Конев С.В., Нисебаум Г.Д., Волотовский И.Д. Структурное состояние белков и биологических мембран как регуляторов свободно-радикальных реакций.// Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. – М.: Наука. – 1982. – с. 37 – 50. 

72)    Коханенко Э.М., Краснова В.Н. Нейроэндокринная дисфункция при депрессиях.// В сб. Клиническая психоэндкринология. – М. – 1985. – с. 29 – 39.

73)    Кранощёкова Л.И. Психопатологические синдромы у женщин с эндокринной дисфункцией в климактерическом периоде.// В сб. Клиническая психоэндокринология. – М. – 1985.- с. 77 – 80.

74)    Крымская М.Л. Климактерический период. - М.: Медицина, 1989. – 272 с.

75)    Молочкина Е.М., Боровок Н.В., Бурлакова Е.Б. Модификация липидного компонента нейрональных мембран антиоксидантом как способ управления их функциональной активностью.// Биологические мембраны. – 1991. – т.8. - № 11. – с. 1146 – 1147.

76)    Молочкина Е.М., Боровок Н.В., Кашкова Г.Д., Бурлакова Е.Б. Внутриклеточная сигнализация. – М.: Наука. – 1991.

77)    Прилипко Л.Л., Каган В.Е., Меерсон Ф.З. Роль липидов в изменении свойств β-адренорецепторов мозна при эмоционально-болевом стрессе.// Бюллетень экспериментальной медицины и биологии. – 1983. - № 11. – с. 6 – 8.

78)    Рахимджанов А.Р., Шамсиев Э.С. Характеристика мембран эритроцитов здоровых людей.// Лабораторное дело. – 1989. - № 8. – с. 22 – 25.

79)    Рихтер В., Богацкая Л.Н. Возрастные изменения активности липопротеидлипазы.// Вопросы геронтологии. – Киев. – 1978. – с. 76 – 81.

80)    Селье Г. Стресс без дистресса. Пер. с англ. – М.: Прогресс. – 1982.

81)    Слепышева Э.И., Лопырина Г.А. Современные особенности климактерия у женщин.// Акушерство и гинекология. – 1986, № 5, с. 38 – 40.

82)    Сметник В.П. Климактерические расстройства и принципы заместительной гормонотерапии.// Тер. архив. – 1995, ( 10, с. 70 – 74.

83)    Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. – СПб.: СОТИС. – 1995. – 224 с.

84)    Потёмкин В. Климакс и климактерический синдром.// Врач. – 1999. - № 1. – с. 15 – 18.

85)    Сметник В.П. Лечение и профилактика климактерических расстройств.// Клиническая фармакология и терапия. – 1997. – т. 6. - № 2. – с. 86 – 91.

86)    Сметник В.П., Бутарева Л.Б., Романенко А.М. Состояние системы АКТГ – кора надпочечников при физиологическом и патологическом течении климактерия.// Акушерство и гинекология. – 1984. - № 8. – с. 56 – 58.

87)    Орловская Д.Д. Психические расстройства при эндокринных заболеваниях.// Руководство по психиатрии./ Под ред. А.В. Снежневского. – М.: Медицина. –  1983. - т. 2. – с. 176 – 211.

88)    Танин С.А. К характеристике функциональных свойств мотонейронов спинного мозга старых крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1976. – т. 83. – с. 911 – 913.

89)    Тигранян Р.А. Стресс и его значение для организма. – М.: Наука. – 1988.

90)    Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века. // Клиническая лабораторная диагностика. – 1998. - № 1 . с. 3 – 11.

91)    Ткаченко Н.М. Состояние вегетативной нервной системы при физиологическом течении климактерического и климактерическом синдроме.// В кн. Климактерический синдром./ Под ред. В.П. Сметник, Н.М. Ткаченко, Г.А. Глезер, Н.П. Москаленко. – М.: Медицина. – 1988. – с. 65 – 157.

92)    Ткаченко Н.М., Ильина Э.М. Методологические аспекты изучения патогенеза вазомоторных и психоэмоцианальных расстройств при климактерическом синдроме.// Акушерство и гинекология. – 1984, № 2, с. 10 – 15.

93)    Тювина Н.А., Балобанова В.В., Балан В.Е., Бутарева Л.Б. Психиатрический аспект климактерического синдрома: клиника и лечение.// Акушерство и гинекология. – 1993. - № 4. – с. 34 – 37.

94)    Условия жизни и пожилой человек./ Под ред. Д.Ф. Чеботарёва. – М.: Медицина. – 1978.

95)    Фанчеко Н.Д., Щедрина Р.Н. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы в период угасания.// В кн. Руководство по эндокринной гинекологии./ Под ред. Е.М. Вихляевой. – М.: «Медицинское информационное агентство». – 1998. – с. 175 – 194.

96)    Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. – Л.: Наука. – 1988. – 289с.

97)    Холестериноз./ Под ред. Ю.М.Лопухина, А.И.Арчкова, Ю.А.Владимирова, Э.М.Коган. – М.: Медицина. – 1983. – 352с.